众所周知，二甲双胍是一款经典的降糖老药，首次合成至今已百年有余，且已经在全球积累了长达60多年的临床应用经验[1]。
尽管其历史悠久，但科学家们却从未停止过对二甲双胍的研究探索，经过多年的潜心研究，不仅挖掘出了二甲双胍众多的额外获益，对于广大“吃胍群众”所关心的问题：“二甲双胍在一天中什么时间服用效果更好？”，最近也有了新发现。
最新研究提示:这个时间点服用二甲双胍疗效可能更好
近日，一项发表于国际杂志Diabetologia的研究“Significant impact of time-of-day variation on metformin pharmacokinetics（服药时间对二甲双胍药代动力学的影响）”对二甲双胍在人体内的药代动力学是否受用药时间影响及其存在显著差异的潜在机制进行了详细探索。
研究人员采用了5项大型临床研究数据集，将二甲双胍（500~2000 mg）以速释和缓释制剂的形式给药，其中，研究Ⅰ和Ⅱ治疗方案为1000 mg，每日2次；研究Ⅲ治疗方案为850 mg，每日3次。
研究流程与主要结果概览
通过分析二甲双胍在早晨和晚上的给药前水平，以及给药后，人体血液里二甲双胍的峰值水平，研究人员发现：
当1日2次给药时（间隔12小时），与晚上7点相比，早晨7点使用二甲双胍的平均血药水平比晚上高42%，平均血药峰值高16%[2]，也就是说，早上吃药，对患者的疗效可能更好。
当1日3次给药时，夜间的血药峰值则会更高，并预计在 23:30 给药后，夜间给药后的二甲双胍水平会更高[2]，由此提示，夜间给药，可能会更好地增加次日二甲双胍的血药浓度，更好地帮助控制空腹血糖。
此项研究表明，身体对于二甲双胍的利用可能存在明显的“昼夜偏好”，这对于临床医生合理应用二甲双胍有一定的参考价值，也对患者临床治疗有一定的实用指导意义。
随着科学家们对二甲双胍相关基础和临床研究的不断深入，国内研究者们也紧跟步伐，与时俱进，进一步完善和更新了二甲双胍在我国的临床应用指导意见。
今年5月，我国糖尿病专家组共同更新并发布了《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》（以下简称“《共识》”），这是继2014年首版共识发表以来的第3次更新。
最新《共识》：二甲双胍对糖尿病有预防作用，降糖基石地位依旧保持不变
《二甲双胍临床应用专家共识》于2014年首次发布，是我国临床医生合理应用二甲双胍的重要学术参考，在经历了2016年、2018年两次更新后，时隔5年，于今年迎来了第三次更新。
尽管更新多次，但二甲双胍降糖基石的地位依旧保持不变。
2023年版《共识》指出，若无禁忌证和优先使用其他降糖药物的强适应证，二甲双胍仍应作为初诊2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基础用药，并贯穿糖尿病的治疗全程[3]。
新《共识》还指出，二甲双胍可有效降低糖尿病前期人群发生2型糖尿病的风险。对于糖尿病高危人群、具有健康需求、有经济和医疗条件的成人，可应用二甲双胍预防2型糖尿病[3]。
你或许会疑惑，时代在变迁，新型降糖药层出不穷，为何二甲双胍的地位却从未被撼动过？
俗话说，打铁还需自身硬，二甲双胍之所以能在一众降糖药中杀出重围，稳居降糖一哥位置，和自身不凡的实力息息相关。
其一，二甲双胍于1957年首次投入临床应用，至今已经在全球积累了长达60多年的临床经验，疗效和安全性都是经过时间检验的，也备受医学界的认可。
特别是二甲双胍原研药，是经严格临床试验获准上市的原创性降糖药品，凭借制剂工艺优势及上市前后严格监管，因此具有更稳定的吸收率和较少的不良反应。
由于经济、安全、有效，它已被广泛用于糖尿病的预防和治疗，国内外糖尿病诊治指南也均推荐二甲双胍为2型糖尿病患者的一线首选和全程用药。
早在2012 年，二甲双胍就被美国糖尿病协会（ADA）与欧洲糖尿病研究协会（EASD）的专家联合推荐为治疗2型糖尿病的一线首选药物[4]。
对于糖尿病前期人群，二甲双胍还是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。
中国糖尿病预防研究（CDPP）在研究中指出，在生活方式干预基础上联合二甲双胍可进一步显著降低糖尿病发生风险达17%，并且二甲双胍还可以减轻糖前期人群的体重、改善其血糖水平[5]。
其二，它拥有着灵活的降糖机制，通过减少血糖的来源，增加血糖的去路，从而达到降糖的目的：
•作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；
•作用于外周组织（肌肉、脂肪），提高胰岛素敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸；
•作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，促进葡萄糖向肠道排泄，提高GLP-1（胰高糖素样肽-1）水平［6,7］。
在降糖的同时，还不伤肝肾，二甲双胍在体内不经肝脏代谢，也不在体内降解，更无须肝脏解毒，并且以原型经肾小管从尿中排出，清除迅速，所以不会对肾脏有伤害。
部分患者可能会出现一些胃肠道不良反应，但大多为一过性的，随着治疗时间的延长，大多数患者可自行缓解。
《二甲双胍临床应用专家共识（2023版）》建议，二甲双胍一般从小剂量开始服用，在可以耐受的情况下，逐渐增加剂量或改用缓释制剂，可提高胃肠道耐受性[3]。
其三，降糖的同时，还能给心血管带来保护作用，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）证实，二甲双胍在新诊断2型糖尿病患者中有明确心血管获益的降糖药，且具有心血管保护的延续效应[8,9]。
2023版《共识》中也明确指出，二甲双胍可通过直接抗动脉硬化和改善心血管危险因素等，从而发挥心血管保护作用[3]。
•可减少新诊断的超重/肥胖2型糖尿病患者心血管疾病的发生风险。
•可减少已存在心血管疾病的2型糖尿病患者再次发生心血管疾病的风险。
•具有良好的降糖作用及其对心血管代谢危险因素的改善作用。
•2型糖尿病患者因改善心肾临床结局需要优先使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂或/和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗时，二甲双胍可作为联合治疗方案首选的降糖药物。
最后，二甲双胍还是个非常友好的百搭队友，可以跟目前临床上多种口服降糖药进行联用，通过作用机制互补，既可增强降糖效果，又能在一定程度上抵消药物的副作用，从而达到进一步改善血糖控制的目标。
总而言之，从实力的地位出发，二甲双胍是当之无愧的降糖之“King”，无论是过去还是现在，其地位都是不可替代的，是糖友们漫漫抗糖路上最忠实最长情的伙伴！
编辑：刘婉珍
绘图：陈婷
出品：《中国家庭医生》杂志社
本项目由白求恩公益基金会主办
参考文献：
[1]付炎, 王于方, 吴一兵,等. 天然药物化学史话:二甲双胍60年——山羊豆开启的经典降糖药物[J]. 中草药, 2017, 48(022)：4591-4600.
[2]Türk, D., Scherer, N., Selzer, D. et al. Significant impact of time-of-day variation on metformin pharmacokinetics. Diabetologia（2023）. https://doi.org/10.1007/s00125-023-05898-4
[3]《二甲双胍临床应用专家共识》更新专家组. 二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(6): 619-630.
[4]Inzucchi S E, Bergenstal R M, Buse J B, et al. DiabCare, 2012, 35(6): 1364-1379.
[5]https://mp.weixin.qq.com/s/NLzCSOBhLdnfFzM3YQhRRw
[6]Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota[J]. Nature, 2015, 528(7581):262‑266. DOI: 10.1038/nature15766.
[7] Morita Y, Nogami M, Sakaguchi K, et al. Enhanced release of glucose into the intraluminal space of the intestine associated with metformin treatment as revealed by [(18)F]Fluorodeoxyglucose PET‑MRI[J]. Diabetes Care, 2020,43(8): 1796‑1802. DOI: 10.2337/dc20‑0093.
[8] Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1589.
[9] UKPDS study group. EASD 2022.
