【中国北京，2020年12月8日】百济神州今日宣布，倍利妥®（注射用贝林妥欧单抗，BLINCYTO®）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗成人复发或难治性（R/R）前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。这是我国首个获批用于该适应症的免疫治疗方案，突破了该领域长期以来的困境，为ALL患者带来了全新治疗选择。
倍利妥®是全球首个且唯一获批的靶向CD19和CD3的双特异性免疫药物，也是继百济神州与安进公司达成战略合作后，首个经安进授权并由百济神州在国内实现获批的血液肿瘤产品。百济神州中国区总经理兼总裁吴晓滨博士表示：“作为百济神州与安进公司合作的又一重要里程碑，我们很高兴在各方的努力下，迎来倍利妥®在国内的成功获批，共同为患者带来更多希望。这也是百济神州在全球范围内第七个获批的商业化产品，我们的团队已做好充分准备，启动倍利妥®在国内的商业化上市工作，力争早日造福更多患者。”
易复发、预后差，成人ALL治疗困局难解
急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于B系或T系淋巴祖细胞的恶性肿瘤，约占所有白血病的15%，在所有急性白血病中约占30-40%[1]。根据其是由造血过程中的前体B细胞还是前体T细胞发展而来，可分为B细胞ALL或T细胞 ALL，而在所有ALL病例中，前体B细胞类型的ALL约占近 70%。
ALL一般起病急骤，恶性程度较高[2]，在成人和儿童中均有发生，发病年龄呈双峰分布，第一个高峰在5岁左右，第二个高峰则在50岁左右。统计显示，儿童ALL是最常见的一类儿童恶性肿瘤，约占儿童恶性肿瘤的50%左右。在成人中，ALL虽发病率相对较低，但成人患者的生存率低于儿童，治疗较为困难，大多数前体B细胞ALL成人患者在初始治疗后会出现复发[3]。目前，除了化疗方案以外，对于复发难治的成人ALL患者仍缺乏有效的治疗手段，患者预后不甚理想，中位总生存期仅有3至5个月[4]-[5]，3~5年生存率低于10%。
苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授介绍：“目前，急性淋巴细胞白血病仍存在较大的未被满足的临床需求，尤其在成人患者中，如何降低复发率、提高生存期，已成为了临床治疗的一大难点。许多患者经过标准化疗后，无法取得很好的缓解，同时可能伴有严重不良反应，而即便是达到缓解的患者，依然面临着复发的危险。作为临床医生，我们迫切希望给患者带来新的药物或治疗手段，改善患者的生存状况。”
全球首个BiTE免疫疗法国内获批，有望带来长期生存获益
近年来，随着医学科技的进步，免疫治疗药物的发展取得接连突破。有研究发现，CD19分子作为B淋巴细胞表面标记物之一，在B淋巴系统恶性肿瘤如急性淋巴细胞白血病中存在广泛表达，而在前体B细胞ALL中，CD19表达率接近100%[6]，因此，CD19成为这类ALL免疫治疗最重要的靶点之一。另一方面，作为T淋巴细胞的重要标志，CD3分子可能诱导T细胞活化，进而杀伤肿瘤细胞[7]。
倍利妥®是全球首个且唯一获批的BiTE免疫疗法，能够与 B细胞表面表达的CD19和T细胞表面表达的CD3结合，激活内源性T细胞，导致CD19阳性的ALL肿瘤细胞定向裂解，从而达到治疗ALL的目的[8]。在此前的多项临床研究中，已经证实了倍利妥®针对复发难治性成人ALL患者的积极疗效。
中国医学科学院血液学研究所血液病医院王建祥教授指出：“结合临床研究来看，倍利妥®对比标准化疗，在总生存期获益、疾病缓解率、缓解时间等指标上，均表现出了令人鼓舞的改善，同时，安全性总体可管理，严重不良事件发生率较低。相对于细胞治疗，更有无需制备可立即使用、疗效稳定的特点。我很高兴，在众多国内外研究者的共同推动下，今天这一治疗方案在国内正式获批，为我国的急性淋巴细胞白血病患者带来了治疗希望。期待通过上市后更多的真实世界应用，进一步验证这一方案的潜力，为更多患者带来临床获益。”
2017年3月，一项随机对照、开放标签的3期临床试验TOWER研究结果正式公布，临床数据显示，倍利妥®治疗组中，患者的总生存期（OS）获益更高，约为化疗组的近2倍（7.7个月对比4.0个月）。在疾病缓解方面，倍利妥®表现出更深、更久的高质量完全缓解，完全缓解（CR）率达到化疗组的2倍（34% 对比16%），持续缓解时间为化疗组的1.6倍（7.3个月对比4.6个月）。同时，在倍利妥®治疗组中，所有不良反应发生率与化疗相当，严重不良事件发生率更低，仅为化疗组的1/2（349.4/100患者年对比641.9/100患者年）。
此外，倍利妥®在中国患者中的数据同样展现了良好的获益。在2020的EHA大会上，公布了一项评估倍利妥®在中国患者中疗效和安全性的研究结果，这项开放标签、多中心、单臂研究显示，在中国成人R/R 前体B细胞ALL患者中，患者中位总生存期达到9.2个月，中位无复发生存期为4.3个月。
倍利妥®是基于安进公司的双特异性T细胞衔接系统（BiTE）开发，此前已获得美国FDA批准用于首次或第二次完全缓解后MRD≥0.1%的前体B细胞急性淋巴细胞白血病成人及儿童患者的治疗，并曾被FDA授予“突破性疗法”资格认定、优先审评资格以及孤儿药认定。
2020年1月，通过百济神州和安进公司正式达成的全球肿瘤战略合作，百济神州获得倍利妥®在中国的商业化权益，而倍利妥®也是在该战略合作下，首款由百济神州在中国商业化上市的血液肿瘤产品。安进公司副总裁兼安进日本亚太地区总经理柯美玲女士表示表示：“我们与百济神州的合作正在不断推动安进肿瘤管线开发，覆盖多个仍有严重未被满足医疗需求的领域。我们有信心今天在中国的获批能有望为成人R/R前体B细胞ALL患者带来有意义的改善。我们承诺将继续为身患衰竭性癌症的中国患者带来治疗选择，并通过创新型产品以及预防例如心血管疾病和脆性骨折等慢性疾病的项目，积极支持中国政府推进健康老龄化建设。”
据悉，基于此前在儿童急性淋巴细胞白血病中取得的一系列临床试验数据，未来倍利妥®或将继续针对儿童适应症开展申报，为我国的急性淋巴细胞白血病患儿带来治疗希望。
###
[1] 成人急性淋巴细胞白血病诊疗规范(2018版)
[2] Mayo Clinic. Acute lymphocytic leukemia. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/acute-lymphocytic-leukemia/symptoms-causes/syc-20369077
[3] Leukaemia Care. Relapse in Acute Lymphoblastic Leukaemia (ALL). https://media.leukaemiacare.org.uk/wp-content/uploads/Relapse-in-Acute-Lymphoblastic-Leukaemia-ALL-Web-Version.pdf
[4] Thomas DA, Kantarjian H, Smith TL, et al. Primary refractory and relapsed adult acute lymphoblastic leukemia: characteristics, treatment results, and prognosis with salvage therapy. Cancer. 1999; 86:1216–30.
[5] Gökbuget N, Stanze D, Beck J, et al. Outcome of relapsed adult lymphoblastic leukemia depends on response to salvage chemotherapy, prognostic factors, and performance of stem cell transplantation. Blood. 2012; 120:2032–41.
[6] 师越, 王冬梅, 廖晓龙. CD19分子的研究进展及临床应用[J]. 国际免疫学杂志, 2015, 38(002):156-160.
[7] 曹雪涛等.医学免疫学第3版.人民卫生出版社.2015.123.
[8] BLINCYTO® (Blinatumomab) prescribing information.
