发呆与认知障碍诊治攻略2（查看）

原标题：痴呆与认知障碍诊治指南2（检查）

【推荐】

共病的评估是痴呆全面评估的重要方面，应贯穿于痴呆诊断及治疗的整一个完整的过程中。对突然加重的认知障碍及行为症状应分析是否为伴发疾病所致。(专家共识)

对所有的痴呆患者都应进行精神行为方面的评估。(A级推荐)

对痴呆共病的合理管理，有利于改善痴呆患者的认知功能。(专家共识)

1.8体液检查

1.8.1血液和尿液检查

血液的实验室检查是痴呆与认知障碍患者总体筛查的重要组成部分。血液的检测目的包括:①发现存在的伴随疾病或并发症；②发现潜在的危险因素；③揭示痴呆的病因。

痴呆与认知障碍可能和代谢、感染、中毒等全身或(和)脑部疾病相关，应当对此进行识别和治疗。虽然研究显示在多数情况下的治疗并不能使认知障碍症状逆转，但是专科医师常遇到伴有意识错乱、发展迅速或症状不典型的患者，在这些情况下，血液检查可能为病因诊断提供重要的参考。例如在阿尔茨海默病中，血常规(全血细胞计数和分类计数)、血电解质、生化检查、甲状腺功能检查、维生素B12水平、梅毒的血清学检查等和尿常规均正常。这些检查可以排除那些能导致和诱发认知障碍的代谢性疾病(例如，甲状腺功能低下、肝性脑病、恶性贫血、尿毒症、低钠血症)和Ⅲ期梅毒等。AD尚需与酒精性痴呆、颅内肿瘤、慢性药物中毒、肝肾功能衰竭、Huntington舞蹈病、肌萎缩侧索硬化症、Creutgfeldt-Jakob病(Creutgfeldt-Jakob disease，CJD)等引起的痴呆综合征鉴别。虽然导致痴呆的疾病大多难以治疗，但如对维生素B12缺乏、甲状腺功能低下及神经梅毒等能及时诊断和治疗，可能阻止或逆转智力下降。

血清学生化标志物一直是痴呆与认知障碍的研究热点。例如，AD理想的血清学生化标志物应该包括以下特点:①反映AD中枢神经系统病理生理的基本方面；②在AD患者确实出现，而不单单是增加AD的危险性；③具有高灵敏性和特异性(80%以上)；④对于早期或临床前AD诊断同样有效；⑤监测疾病的严重程度和进展程度；⑥提示干预治疗的效果；⑦非侵入性、廉价、容易获得。AD的常见血清学生化标志物是建立在AD的病理生理基础上的，包括淀粉样蛋白(Aβ蛋白、Aβ自身抗体、血小板淀粉样前体蛋白亚型)、炎症(细胞因子)、氧化应激(维生素E、异前列烷)、脂类代谢(载脂蛋白E、24S羟基胆固醇)和血管疾病相关蛋白(高同型半胱氨酸、载脂蛋白质a)等。目前研究的大多数蛋白或代谢物最多只能与AD的生物学相关，即这些标志物的水平在AD患者与对照组存在统计学差异，但是它们对于诊断或监测治疗的反应缺乏敏感性或特异性。因此，迄今为止，尚没有一项血清学生化标志物能够用于AD的临床诊断。其他的痴呆与认知障碍疾病同样缺乏特异、敏感的血清学生化标志物。也无尿液生化标志物检查用于痴呆与认知障碍的临床诊断。

【推荐】

对所有首次就诊的患者进行以下血液学检测有助于揭示认知障碍的病因或发现伴随疾病:全血细胞计数、血沉、血电解质、血钙、血糖、肝肾功能和甲状腺素(TSH)水平；有些患者常有必要进行更多的检测，如:维生素B12、梅毒血清学、艾滋病病毒(HIV)、伯道疏螺旋体检测等。(专家共识)

血液和尿液生化标志物检查不作为痴呆与认知障碍的临床诊断的常规检查。(专家共识)

1.8.2脑脊液检查

脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)常规检查和一些特殊蛋白如: β淀粉样蛋白(Aβ)、总tau蛋白(T-tau)、磷酸化tau蛋白(P-tau)、14-3-3蛋白含量的检测，有助于了解痴呆病因，区别痴呆与非痴呆人群(Ⅱ级证据)，并某些特定的程度上有助于鉴别不同痴呆亚型(Ⅲ级证据)。

1.8.2.1 Aβ42检测

AD患者脑脊液β淀粉样蛋白Aβ42(amyloid beta-proteins 42，Aβ42)水平降低，考虑是由于Aβ42在脑内沉积形成老年斑，使脑脊液中Aβ42含量相应减少。脑脊液中Aβ42降低程度反映AD的病理进程，并与老年斑的数量呈正相关。一项荟萃分析显示，脑脊液中Aβ42含量有利于鉴别AD与正常人(非痴呆)，其敏感性和特异性分别为86%和90%(E级证

据)。其他类型痴呆，如额颞叶变性(FTD)、路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)和Creutgfeldt-Jakob disease(CJD)患者的脑脊液中Aβ42水平也有不同程度降低。有报道根据脑脊液中Aβ42蛋白含量的差异，鉴别AD与额颗叶痴呆、血管性痴呆，其特异性分别为59%～81%和71%(Ⅱ级证据)。还有研究显示检测Aβ40/Aβ42比值可提高AD诊断的敏感性和特异性(Ⅲ级证据)。

1.8.2.2 T-tau检测

脑脊液中T-tau水平升高，反映中枢神经系统存在着神经轴索损害或神经元变性。AD、VaD、CJD、FTD痴呆患者T-tau水平均有不同程度升高，但DLB患者脑脊液T-tau含量通常为正常范围(Ⅱ级证据)。CJD患者脑脊液中T-tau含量常高于AD，敏感性和特异性分别为93%和90%～100%(I级证据)，T-tau极度升高多提示CJD可能。在AD诊断标准中，已经将脑脊液T-tau检测作为支持AD诊断依据之一。T-tau在AD组患者脑脊液中含量较与其年龄相匹配的非痴呆的其他神经系统疾病组高，其特异性可达90%(Ⅱ级证据)，但其对AD敏感度相对较低为64%～81%（均Ⅲ级证据）。目前脑脊液T-tau检测有利于鉴别AD与非痴呆患者,但不能有效区分痴呆亚型,如:鉴别AD与VaD和FTD,对AD敏感性和特异性分别为14%～83%和26%～75%(均为Ⅲ级证据)。

1.8.2.3 P-tau检测

P-tau水平升高特异地提示脑实质内有神经纤维缠结形成。利用PET方法检测脑脊液中P-tau蛋白含量,结果显示P-tau蛋白含量增高与AD脑脊液中糖代谢降低相关,有助于从MCI患者中筛查出AD(Ⅲ级证据)。P-tau/T-tau比值有助于鉴别不一样痴呆,AD患者中P-tau/T-tau比值较CJD组患者高,有助于鉴别(I级证据)。tau蛋白磷酸化位点不同在诊断中的意义受到关注,目前已发现tau蛋白有P-tau181、P-tau231、P-tau199三种不同磷酸化位点,三者在AD患者中均有不同程度增高,但不同磷酸位点对不同痴呆类型鉴别作用不同。①P-tau 231：对AD与FTD,以及AD与非痴呆患者(与AD组相匹配其他神经系统疾病对照组)的鉴别力高(Ⅱ级证据)；区分AD与抑郁导致假性痴呆的鉴别中,对AD特异性可达87%(I级证据),对AD与FTD鉴别的敏感性和特异性分别为88%～90.2%和80%～92%(I级证据)；此外,脑脊液中P-tau231含量变化预测MCI向AD转化的敏感性和特异性分别为66.7%～100%和66.7%～77.8%（I级证据)。②P-tau 199：对AD与非AD鉴别的敏感性和特异性较P-tau231略弱,分别为85.2%和85.0%(I级证据)。③P-tau 181:AD与DLB鉴别中对AD的敏感性和特异性分别为94%和64%(I级证据),与FTD鉴别,对AD的敏感性和特异性分别为68.4%和85.7%(I级证据),与特发性正常颅压脑积水鉴别分别为88.7%和86.7%(I级证据)。

同时检测P-tau 181、P-tau 231、P-tau 199三种不同磷酸化位点tau蛋白含量,能提高对AD患者诊断准确率。P-tau 181/T-tau比值可提高对AD与正常老化鉴别,对AD敏感性和特异性分别为92.5%和100%(I级证据)。P-tau 231与P-tau 199联合检测也可提高从神经系统疾病中诊断AD正确率,对AD鉴别敏感性及特异性可达80%～90%之间(Ⅲ级证据)。

1.8.2.4 Aβ42和Tau联合检测

对病理确诊病例的研究显示,Aβ42和Tau联合检测可提高AD与非痴呆、FTD鉴别的敏感性和特异性(I级证据)。联合检测Aβ42和P-tau是目前AD与非AD痴呆早期鉴别最有效的生物标记物( Ⅲ级证据),敏感性和特异性均可达到80%～90%( Ⅲ级证据)。研究提示年龄大于65岁老人脑脊液出现低Aβ42和高P-tau 181变化,提示脑内已经有类似AD病理改变,且这种变化常早于临床出现客观的认知功能损害症状( Ⅲ级证据)。

1.8.2.5 14-3-3蛋白检测

脑脊液14-3-3蛋白水平升高提示急性脑损害和神经细胞丢失,有助于散发型CJD的诊断,敏感性和特异性分别为90%～100%和84%～96%(均Ⅱ级证据)。但脑梗死、脑炎、脑肿瘤和快速进展性AD也可出现阳性(均Ⅱ级证据)。研究提示脑脊液T-tau与14-3-3蛋白联合检测可提高CJD与其他神经系统疾病导致痴呆的鉴别准确率,对CJD敏感度可达96%,特异度达84%(Ⅱ级证据)。当临床拟诊CJD时,应结合EEG、MRI、脑脊液14-3-3蛋白及T-tau蛋白检测结果,以提高CJD诊断的准确性(均Ⅱ级证据)。

1.8.2.6 常规项目检测

包括脑脊液压力、细胞计数、糖定量、蛋白定量、蛋白电泳检查和病原学检查等,对排除中枢神经系统炎症、脱髓鞘疾病、感染性疾病和血管炎性疾病等所致的非AD性痴呆有一定的意义。

【推荐】

当怀疑痴呆的病因为中枢神经系统炎症、血管炎或脱髓鞘疾病等所致时,推荐进行脑脊液常规检查,包括脑脊液压力、细胞计数、糖定量、蛋白定量和(或)蛋白电泳检查等。(专家共识)

对拟诊AD患者推荐进行CSF T-tau、P-tau和Aβ42检测。（B级推荐)

对快速进展的痴呆患者推荐进行CSF14-3-3蛋白检测。(B级推荐)

1.9影像学检查

神经影像学是辅助临床AD、VaD、DLB及FTD诊断和鉴别诊断,排除其他可治疗性痴呆(如手术治疗)很重要的检查手段。利用CT以及MRI神经影像可以具体评估脑萎缩的结构及形式,特别是AD早期常见的颞叶内侧萎缩,以鉴别各种类型的退行性变所致痴呆,并且可以排除神经外科病变,包括肿瘤、硬膜下血肿、脑积水等可手术治疗的痴呆,还可以确定并发的脑血管疾病,以鉴别或辅助诊断VaD。

1.9.1头颅CT

头颅CT(computed tomography,CT)扫描大多数都用在显示脑组织的解剖结构和病理形态改变,难以显示脑功能情况,不能显示脑代谢状态。CT作为结构影像学检查通常用于排除其他可治疗性疾病引起的痴呆,如:肿瘤、血肿及脑积水,这些疾病占痴呆总数1%～10%。CT扫描对VaD诊断辅助作用更为明显。对于未明确的临床痴呆患者神经影像学检查,能帮助发现可逆性原因所致的痴呆。

AD患者头颅CT可见脑萎缩,分为脑灰质及脑白质萎缩,前者表现为脑回变窄,脑沟加深、增宽,后者表现为侧脑室扩大,脑室角变钝。AD患者的脑萎缩改变主要体现在内侧颞叶海马结构,随病情进展,其他部位脑灰质和脑白质出现普遍萎缩。颞叶萎缩表现为颞叶脑沟增多、加深,脑回变窄,鞍上池和环池增宽、侧脑室颞角扩大；脑白质萎缩显示第三脑室和侧脑室体部增宽；脑灰质普遍萎缩,可见双侧大脑半球脑沟增多、加深和脑裂增宽。Philpot对44例经组织病理学检测诊断为AD患者,进行CT扫描随访观察证实,AD患者有双侧侧脑室扩大,CT显示双侧侧脑室横径1年增大≥3cm,对确定AD诊断有意义(Ⅱ级证据),但CT难以准确显示海马结构,诊断痴呆的特异性并不高,临床大多数都用在疑似痴呆的筛查。

VaD患者头颅CT表现为脑白质低密度,腔隙状态或认知相关区域梗死灶,以颞叶、顶叶、枕叶、丘脑及基底节为主。

【推荐】

CT检查可用于疑似痴呆患者的筛查,鉴别如外科手术等可治疗疾病和血管性疾病引起的痴呆,推荐在没有或无条件应用颅脑MRI的情况下,CT作为痴呆检查的手段。(A级推荐)

1.9.2头颅MRI

头颅磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)同CT一样,在临床诊疗中有助于发现一些适宜外科手术治疗或因血管性疾病导致的可治疗性痴呆,也能够准确的通过脑萎缩的部位对神经变性病导致的痴呆进行分类诊断。头颅MRI对痴呆诊断的敏感性及特异性远高于CT,而且MRI还可对脑萎缩作定量分析。

1.9.2.1 阿尔茨海默病

应用MRI有助于阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)患者的诊断及鉴别诊断。AD的MRI诊断包括结构影像学检查和功能影像学检查,MRI显示脑解剖结构较CT清晰,结合分析颅脑横断、冠状位和矢状位像,能更准确显示AD患者的脑萎缩改变。AD患者的MRI结构影像学检查主要针对脑萎缩进行测量,有目测、线性和体积测量三种方法。目测及线性测量具有简单、易行、快速的优点,体积测量方法更为准确。国内外大量研究表明,内嗅皮质、后扣带回、海马萎缩与AD发病相关,并在AD早期即有不同程度改变。MRI内颞叶结构测量可有效区分轻度AD与认知正常的老年人。在内颞叶结构测量指标中,以海马和内嗅皮质最为重要,有研究发现AD最早病变发生于内嗅皮质,然后才累及海马,海马萎缩被认为是AD患者早期特异性标志。67%～100%轻度AD患者有海马萎缩,其对轻中度AD诊断的敏感性及特异性为85%和88%

(I级证据)。海马测量有很多方法,这中间还包括：①目测法主要通过MRI冠状位,对萎缩海马进行定性分级(从正常到严重萎缩共分为0～4级)。②线性测量脑萎缩的指标有:最小颞中叶厚度、双额指数和海马,通过测量颞角宽度、左侧海马头高度显示海马的萎缩。③体积测量可测量整个颞叶、海马及杏仁核等结构的体积。痴呆患者不伴有MRI上内侧颞叶的萎缩应警惕路易体痴呆(dementia with Lewy bodies,DIB)。

MRI功能影像学(functional MRI, fMRI)检查用于研究脑生理功能。研究显示AD患者颞顶叶的相对血容量显著降低,其敏感性及特异性与SPECT和PET大致相当。AD患者进行命名和字母流畅性测试时下颞叶激活减低,完成视觉搜索任务时顶叶激活减少,伴前扣带回和额叶功能不良,AD患者的海马与视觉皮质功能联系降低。

MR波谱(magnetic resonance spectroscopy, MRS)能研究活体特定区域脑组织的代谢状态。应用MRS检测AD患者颞顶叶代谢,显示乙酰天门冬氨酸(NAA)水平下降,提示神经元变性或缺失,肌醇(MI)水平升高可能与胶质增生有关。其他类型的痴呆颞顶部NAA水平下降,MI水平正常。此外,AD患者的NAA与胆碱的比值显著变小。AD患者的肌酶(Cr)和胆碱(Cho)研究显示,AD患者MI/Cr及Cho /Cr比值升高推测与神经炎性斑造成星型胶质细胞和小胶质细胞增生活动有关,但上述结果正常人群也会有此改变,其特异性差,诊断及鉴别价值百科有待进一步研究(Ⅱ级证据)。

1.9.2.2额颞叶痴呆

额颞叶痴呆(frontotemporal dementia, FTD)MRI上主要体现为额叶和前颞叶显著局限性萎缩,一般双侧对称,但Pick病可以不对称,通常为左侧优势半球萎缩明显,患者的顶叶、颞上回后2/3及枕叶常不受累。萎缩表现脑回变窄,两侧侧脑室前角和颞角扩大,其中呈气球样扩大是该病的影像学特征,锥体外系神经核(尤其是豆状核)、岛叶皮质和前胼胝体常受累,MRI T2加权像可显示受累脑皮质和白质区高信号有助于诊断FTD(I级证据)。

1.9.2.3进行性核上性麻痹

进行性核上性麻痹(progressive superanuclear palsy, PSP)的MRI显示中脑和第三脑室周围区域的萎缩为其主要形态学改变,轴位显示中脑形态酷似蝴蝶状；矢状位可见中脑显著萎缩就像尖细的鸟嘴,称"鸟嘴征",如其厚度<14mm时对诊断PSP有意义(I级证据)。

1.9.2.4血管性痴呆

血管性痴呆(vascular dementia, VaD)诊断标准NINDS-AIREN和ADDTC中,脑影像改变均是诊断VaD的一个必需条件。依据NINDS-AIREN诊断标准,没有脑影像依据,最多能诊断“可能VaD”。在ADDTC诊断标准中,则明确强调了哪些血管分布区脑血管病灶是与VaD相关,包括在前循环或后循环双侧基底节梗死、分水岭区梗死等。因此,CT或MRI是诊断VaD的必要检查,MRI较CT敏感性及特异性强,尤其对皮质下脑血管病损害分辨率好且可鉴别AD及VaD。

VaD的影像学改变包括脑血管病变及相关的脑萎缩。其中与认知功能领域相关的脑血管病主要有大血管及小血管损害,大血管病变主要累及优势半球的大血管病变/双侧半球的大血管病变,如:大脑前动脉(ACA)支配区的额叶,大脑后动脉(PCA)区域的丘脑、颞内侧叶下部,大脑中动脉(MCA)支配区的颞顶、颞枕和(或)角回,分水岭区域的双侧前(额颞)、后(颞顶枕)和(或)深部和MCA皮质支。小血管病变最重要的包含腔隙状态、双侧丘脑小梗死灶及广泛脑白质病变,腔隙状态是指基底节/额颞顶白质多发梗死(基底节≥2个,前白质≥2个),广泛脑室周围白质病变是指脑白质病变累及所有脑白质体积的25%以上。依据血管痴呆的NINDS-AIREN诊断标准,通过影像学特点诊断VaD可靠性为40%～60%(I级证据)。

【推荐】

对疑似痴呆患者尽可能进行结构影像检查。应用MRI(T1，T2和FLAIR像)检查能增加诊断及鉴别诊断的特异性,对痴呆疾病随访检查有助于判断疾病预后及药物疗效。(A级推荐)

功能性MRI,磁共振光谱学目前尚不推荐用于痴呆常规诊断检查,但临床上对诊断及鉴别有参考价值百科。(B级推荐)

1.9.3 PET和SPECT

1.9.3.1 PET

正电子发射断层显像(PET)属于功能影像学,通过无创性探测生理性放射核素在机体内的分布,可用于检测痴呆患者脑血流、葡萄糖代谢的改变,以及多巴胺转运蛋白、5-HT受体、乙酰胆碱酯酶、β-淀粉样蛋白等在脑内的活性。2-deoxy-2-fluoro-D-glucose(18F-FDG)是目前最常用于探测人体内葡萄糖代谢的示踪剂,18F-FDG PET脑显像现已应用于认知功能障碍和痴呆患者的临床检测。研究显示,80%以上轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)患者可出现扣带回后部及颞叶内侧海马区低代谢；部分患者葡萄糖代谢异常具有双侧不对称性,尤其见于单个非记忆认知领域MCI(single-nonmemory-domain MCIX)(占55%),其次是遗忘型MCI(amnesic MCI)及多个认知领域MCI(multiple-cognitive-domains MCI),分别为27%和23%。顶、颞叶皮质和扣带回后部皮质葡萄糖代谢降低是18F-FDG PET诊断AD较为特征性的影像学改变,在疾病的早期可表现为两侧不对称性；随着疾病的进展则多表现为双侧对称性顶颞叶和扣带回后部皮质的代谢异常,而且可累及额叶,脑代谢异常程度与患者临床严重程度相关；基底节、丘脑、小脑、脑干、皮质感觉和运动区常不受累。

18F-FDG PET用于检查痴呆和认知功能障碍患者的价值百科主要体现在以下四个方面：①用于Alzheimer病的早期诊断,提高痴呆诊断的准确率。一项对395例很可能AD和110例正常对照的研究发现,18F-FDG PET用于诊断轻～中度AD的敏感性和特异性均为93%,诊断极轻度很可能AD的敏感性和特异性分别为84%和93%(Ⅱ级证据)。Silvern1ann DHS萃分析显示，18F-FDP PET用于诊断病理确诊的AD的敏感性和特异性分别为94%、73%(Ⅱ级证据)。由于研究中使用的AD诊断标准不同及病例筛选的偏倚,PET的敏感性和特异性报道有差异。但一项涉及9项研究的荟萃分析显示,PET诊断AD的敏感性和特异性均为86%(I级证据)。②用于Alzheimer病与其他类型痴呆的鉴别诊断, 18F-FDG PET脑代谢异常与NINCDS-ADRDA临床诊断“很可能Alzheimer病”的符合率高。18F-FDG PET脑扫描显示不一样痴呆脑内代谢异常的区域不同(见表1-1),这是各种类型痴呆间鉴别的重要依据。Salmon E等报道18F-FDG PET用于Alzheimer病和其他类型痴呆的鉴别有较高的敏感性(94%),中度特异性(68%)和阳性预测值(65%)(Ⅱ级证据)。③在某些特定的程度上能预测轻度认知功能障碍向痴呆的转换率,及判断痴呆预后。大脑葡萄糖代谢降低预示轻度认知功能障碍的病情恶化。Silverman等对167例MMSE低于24分的病例行PET检查后随访10年发现,PET检查异常组有94%患者出现认知功能恶化,而阴性组仅25%出现认知功能恶化。④指导临床治疗。当18F-FDG PET检查显示代谢异常与Alzheimer病符合时,可作为开始胆碱酯酶抑制剂治疗的一个指征； 18F-FDG PET还可用于抗痴呆新药疗效判断的指标。

表1-1各类型痴呆及其他疾病18F-FDG PET脑代谢异常类型

痴呆(疾病)类型

18F-FDG PET脑扫描显示代谢异常的脑区

阿尔茨海默病

颞顶叶和扣带回皮质代谢异常较早受累；楔前叶和额叶外侧皮质亦可受累

路易体痴呆

与AD的18F-FDG PET异常区域类似；初级视觉皮质受累；小脑可能受累

额颞叶痴呆

额叶内侧、额叶外侧、颞叶受累

血管性痴呆

皮质、皮质下和小脑等部位出现斑片状低代谢和低灌注区域,与结构影像学异常病变部位相吻合

抑郁症

全脑低代谢,有时有额叶代谢增强表现

帕金森病

皮质代谢异常区域与DLB类似；累及初级视觉皮质；代谢异常区多不累及颞叶内侧

β-淀粉样蛋白(Aβ)的PET显像是近年来迅速发展起来的特异性诊断Alzheimer病的成像技术。 Pittsburgh Compound B(11C-PIB)是由美国匹兹堡大学KlunK WE等发现的Aβ沉积斑显影剂,当11C-PIB注入人体后能迅速透过血脑屏障,与大脑内异常沉积的Aβ特异性结合,并为PET检查所显像,被称为"活体病理显像"。Klunk WE等用11C-PIB PET研究显示,与对照组相比,AD患者额叶、顶叶、颞叶、部分枕叶和纹状体PIB摄取明显增加,与脑内已知可能含有Aβ区域一致；而在脑桥、小脑、皮质下白质等已知不含有Aβ的区域,PIB的摄取与对照组相同。Edison P等对AD患者行神经心理量表测定、11C-PIB PET和FDG PET检查,其结果显示11C-PIB PET显像与脑代谢率和认知功能评分间拥有非常良好的相关性。一项关于AD和FTD的小样本临床研究证实,7例AD患者11C-PIB PET脑显像全部阳性,4例11C-PIB PET脑显像阳性的FTD患者中2例最后证实为AD,11C-PIB PET脑显像有助于AD与FTD的鉴别( Ⅲ级证据)。2-(1-{6-[(2-[F-18]fluoroethy）（methyl）amino]-2-naphthyl}ethylidene)malononi- trile(18F-FDDNP)能与Aβ和神经纤维缠结相结合,可作为诊断Alzheimer病的另一种特异性新型分子探针。Small GW等对25例AD患者、28例MCI患者和30例对照组进行FDDNP PET研究显示,对照组颞叶、顶叶、扣带回后部及额叶的FDDNP摄取明显低于MCI患者,而MCI患者的摄取又明显低于AD患者。11C-PIB和l8F-FDDNP PET成像能反映活体人脑内Aβ和神经纤维缠结的改变,使AD分子病理学诊断成为可能(Ⅱ级证据)。

1.9.3.2 SPECT

单光子发射计算机断层摄影(SPECT)能够评估脑的血流灌注,常用的示踪剂为亲脂性的99Tc-六甲基丙烯胺肟(Technetium-99-labelled hexamethyl propylene amine oxime,99Tc-HMPAO)。AD患者主要体现为双侧对称性颞顶叶血流灌注减低。Jagust等对70例经尸检病理证实AD研究结果显示,SPECT诊断AD的敏感性和特异性分别为63%和93%(Ⅱ级证据)。对MCI患者5年随访显示,扣带回前部尾侧及扣带回后部SPECT脑显像表现为低灌注的MCI患者进展为痴呆的风险增高(Ⅱ级证据)。新近对经病理证实的25例FTD和31例AD患者SPECT研究显示,额叶脑血流低灌注常见于FTD患者,其对FTD诊断敏感性和特异性为80%和65%,额叶低灌注不伴顶叶低灌注对诊断FTD的特异性增加到81%；72%FTD患者无顶叶脑血流改变,而90%AD患者有顶叶低灌注,这有助于两者的鉴别诊断(Ⅱ级证据)。以突触前膜多巴胺转运蛋白配体123I-FP-CIT为示踪剂的SPECT脑显像(FP-CIT SPECT),可显示黑质纹状体系统多巴胺转运蛋白活性, FP-CIT SPECT对诊断DLB的敏感性是88%,特异性是100%(Ⅱ级证据)。该检测的新方法可提高DLB诊断的准确率,并有助于临床DLB与AD、正常老化间的鉴别。但与PET相比,SPECT脑显像分辨率较低,其对痴呆诊断的敏感性和正确性低于PET检查。

【推荐】

PET、SPECT检查均有助于痴呆的诊断和鉴别诊断。（B级推荐)

对痴呆患者不常规进行PET和SPECT检查。(专家共识)

对经仔细的临床评估和结构影像学检查后,仍难以明确诊断的痴呆病例,此时进行PET检查则可有助于诊断。（B级推荐)

1.9.4 经颅多普勒超声

经颅多普勒超声(transcranial Doppler,TCD)可以通过测定颅内血管内血流速度和搏动指数等参数,来反映脑血流和脑血管的状态。与正常对照相比,VaD和AD患者颅内血流速度减慢、搏动指数增高、脑血管反应性减弱。Puls I等通过向肘静脉注射超声造影剂(Levovist),用TCD记录大脑后动脉P2段和Galen静脉处造影剂的信号,其时间差为脑动静脉转运时间(arterio-venous cerebral transit time, cTT),cTT可反映脑微循环功能。VaD患者cTT明显长于对照组,其亦长于神经变性性痴呆(AD和DIB)患者,但无统计学差异。研究同时显示VaD和AD患者之间颅内血流速度、搏动指数、脑血管反应性及cTT间无统计学差异(Ⅱ级证据)。

多模式超声检查可检测出全脑血流量(cerebral blood flow, CBF)、全脑循环时间(cerebral circulation time,CCT)和全脑血容量(cerebral blood volume, CBV)。临床研究显示,VaD和AD患者CBF较正常对照组减慢、CCT延长,VaD与AD两者间CBF及CCT无明显差异,CBV在三组间均无差异。超声的研究结果,有助于证实VaD和AD等痴呆在发病机制中可能存在共同的血管因素如颅内小血管功能障碍,但尚不能有效鉴别VaD和AD以及其他痴呆亚型。

【推荐】

鉴别AD和VaD不推荐用经颅多普勒超声检查。(专家共识)

1.1O电生理检查

1.10.1脑电图

脑电图(electroencephalogram,EEG)检查对于鉴别正常老化与痴呆有一定的实用价值百科。有研究认为在AD 临床诊断方面,EEG敏感性优于神经影像学。病因不同的多种痴呆亚型如AD、DLB,可出现全脑弥漫性慢波的EEG表现。AD患者90%可有脑电图异常,表现为α节律减慢、不规则、消失、或波幅下降。可出现广泛性θ波,期间混有δ波活动。相对于AD,多发梗死性痴呆患者的EBG可有较多的局灶性异常和阵发性异常电活动。但EEG缺乏对大多数痴呆亚型的鉴别诊断特异性,仅对某些特殊类型的痴呆,有较高的诊断价值百科。如周期性尖慢复合波是CJD的特征性脑电图改变,其诊断的敏感度和特异度可达66%和74%(I级证据)。

定量脑电图(QEEG)技术在痴呆诊疗中的应用某些特定的程度上提高EEG对痴呆诊断率。Robinson DJ等人报告定量EEG诊断AD的敏感度和特异度分别为87%和96%(I级证据)。但美国神经精神学会研究委员会关于定量脑电图临床应用价值百科的总结性报告提示，目前为止,除个别前瞻性、大样本研究外,定量EEG在痴呆诊断中的应用多为小样本研究。小样本的研究报告定量EEG诊断痴呆的敏感度和特异度分别为：AD为71%～89%和63～93%；多发梗死性痴呆为76%和79%；AD合并多发梗死性痴呆为77%和65%；额颞叶痴呆为69%和93%(Ⅱ级证据)。定量EEG和常规EEG的比较研究发现,定量EEG诊断痴呆的敏感度较高,尤其是在痴呆早期和轻度认知功能障碍阶段。因为不同研究中研究对象和异常标准不同,文献报道定量EEG诊断AD的敏感度和特异度分别为72%～98%和81%～100%(Ⅱ级证据)。定量EEG不同参数对不同病因所致的痴呆亚型的鉴别诊断价值百科有差异。Gawel等探讨定量脑电图在AD和皮质下血管性痴呆(subcortical vascular dementia,SVD)中的鉴别诊断价值百科,对62例AD,31例SVD和14例健康人进行全方位检查,发现在相同认知功能损伤程度下,对中重度痴呆颞导联波的波动频率均值在AD和SVD组间有显著差异,对中度痴呆患者α和δ波比率在AD和SVD组间有差异。有必要注意一下的是,定量EEG的不同参数或不同的技术方法,可能影响痴呆的诊断率。Jelic V等对164篇文章已发表有金标准诊断的探讨自发脑电图诊断痴呆准确性试验进行荟萃分析证实,试验报道EEG对痴呆敏感性和特异性范围差异很大。因此,EEG作为常规认知功能损害个体的初筛评价方法的证据不足（I级证据)。需要多中心,相同诊断标准等情况下进行研究。

1.10.2 诱发电位和事件相关电位

各种诱发电位(evoked potential,EP)和事件相关电位(event-related potential, ERP)在痴呆诊断中的应用尚不成熟。但是作为检测认知功能损害较为敏感的方法,ERP对于痴呆的诊断有其潜在的临床价值百科。设计严谨的ERP研究可能通过鉴别认知功能的不同部分从而帮助不同病因痴呆的鉴别诊断；另外,ERP还可用于痴呆治疗的药效评估。闪光视觉诱发电位(visual evoked potential, VEP)中的P2成分和事件相关电位(ERP)中的P300和N400是痴呆认知功能评价中较常用的检查。

AD患者可能存在视觉系统的变性损害,有报道AD患者视网膜神经节细胞、视皮质部分神经元存在变性和丢失,因而也许会出现视觉诱发电位异常。闪光VEP的P2成分在AD患者中可选择性延长,而其他原因所致的痴呆(如多发梗死性痴呆)则无此表现,因此P2异常可能对于鉴别AD与其他类型痴呆有较大的帮助。但是AD和健康组的闪光VEP研究发现,个体的AD诊断准确度仅为62%～68%(敏感度分别为80%和60%,特异度分别为53%和75%（Ⅱ级证据),因此对临床医生诊断痴呆的帮助不大。

P300也称P3b,是一个在头皮电极上记录到的、出现于刺激发生后30Oms左右的正向电位,由刺激序列中的低概率事件诱发。一般认为P300反映被检测者的工作记忆、检测过程中的刺激分类和反应选择等认知功能。P300潜伏期延长可能与痴呆患者的短期记忆障碍、注意力障碍等认知功能改变有关。AD患者通常表现P300潜伏期延长和波幅降低。但是由于P300异常不仅见于AD而且见于其他患者如精神分裂症、抑郁症等,P300的临床意义还有赖于更敏感的检测程序。另外,MCI患者也出现P300延长，而且对于演变为AD有一定的预测作用,但尚需进一步研究证实。

N400和P600也在某些特定的程度上反映痴呆患者的认知功能。N400是由各种语言操作任务

诱发出的一个头皮记录的负向电位。通常认为可反映语义功能。由于语言功能障碍在AD患者中出现较早,通常表现为找词困难、字母和词语流利性检测成绩较差,所以AD患者也许会出现N400潜伏期延长、波幅下降。其程度超过正常老化的范围。P600是一个出现在有意义刺激后约600ms诱发左右的正向波。N600与P600的界限经常难以区分，与N400类似,P600缺失或降低常见于AD患者。

【推荐】

EEG对于鉴别正常老化和痴呆有较好的辅助诊断价值百科,其中定量EEG对于鉴别不同种类的痴呆有一定帮助。(B级推荐)

对于疑诊CJD的患者,应该进行EEG检查。(B级推荐)

事件相关电位P300和N400等内源性成分可当作痴呆认知功能评估的客观手段,对于痴呆程度的判别和预后判断有一定的帮助。（B级推荐)

1.11基因检测

一些变性病性痴呆多为常染色体显性遗传,其临床表型多与散发性痴呆相似,以记忆力、定向力、注意力、计算力等认知功能损害为主,但发病年龄较早。常染色体显性遗传痴呆的发病率在不同痴呆类型中的发病率不同,如在AD中约1%,在额颞叶痴呆中约50%。基因突变发生率在未经选择的人群中很低,例如tau突变在非AD人群中尚无出现。有研究显示在人群中由基因突变所致的AD发病率不到1%,而在早发型家族性AD(familial Alzheimer disease，FAD)中基因突变率<5%。

致病基因突变通常是导致家族遗传性痴呆主要病因。目前位于14、1、21号染色体上的早老素1(presenilin 1,PS1)基因、早老素2(presenilin 2,PS2)基因、淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因已被确认为FAD致病基因。位于17号染色体的微管相关蛋白tau基因(microtubule-associated protein tau gene,MAPT)和前颗粒体蛋白基因(progranulin gene,PRGN)被证实是额颞叶痴呆(frontotemporal dementia,FTD)的致病基因。在家族性FTD患者中存在tau基因突变的约占10%～30%(Ⅱ级证据)、PRGN基因突变的约占23% Ⅱ级证据)。在家族性克-雅病(creutzfeldt-jakob disease,CJD)患者中发现了prion蛋白基因的突变。伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leu-

koencephalopathy,CADASIL)与Notch 3基因突变相关。

部分散发性AD的发病风险来自易感基因。位于19号染色体上载脂蛋白Eε4(apolipoprotein E4,APOEε4)等位基因作为易感基因,被认为与散发性AD相关联。同时APOEε4基因型也是轻度认知功能障碍(MCI)或非痴呆性认知功能损害(cognitively impaired not demented,CIND)向AD转化的危险因素。需要重视的是APOEε4携带者不一定会成为AD患者,且在其他一些痴呆(如FTD)中APOEε4携带率也很高。因此,APOE基因的检测不能做为痴呆诊断的依据。最近发现分拣蛋白相关受体-1(sortilin-related receptor 1 gene,SORL1)基因表达或功能异常也增加晚发型AD患病的风险性。新近针对散发性AD高通量的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)筛查研究提示,一些基因如5-羟色胺受体7(5-HTR7)、烟酰胺核苷腺苷酰转移酶3(NMNAT3)、类阿片样结合蛋白/细胞黏附分子基因(OPCML)等可能与晚发型的散发性AD的发病相关,有可能成为潜在的候选基因。

对人群中不加选择地进行突变基因的筛查,其阳性率低。而对常染色体显性遗传家族史痴呆患者进行已知基因突变的筛查有助于提供特异性诊断,并能发现早期和临床前期AD患者。对有明确家族史,并有明显常染色体显性遗传危险的无临床症状的成人,能够直接进行基因检测。这类高风险人群是指:①遗传先证者的一级亲属(子女和同胞兄弟姐妹)；②一级表或堂兄弟姐妹,其中有一人患病者(死亡年龄早于痴呆发病的平均年龄)；③侄女或外甥,其中有一人患病者(死亡年龄早于痴呆发病的平均年龄)。

【推荐】

有痴呆家族史的痴呆患者应进行基因检测以明确诊断。(A级推荐)

由基因预测适用于有明确家族史,且有明显的常染色体显性遗传危险的个体。（B级推荐)

对有痴呆家族史的无症状人群不需要常规进行APOE和SORL1基因型检测。(B级推荐)

APOEε4基因型检测可用于MCI/CIND患者的危险分层,预测其向AD转化的风险,并可应用于临床研究中的疗效分析。（B级推荐)

基因诊断应在专业的、有资质的检测机构进行,以确保检测的准确性。(专家共识)

1.12其他检测

在痴呆的病因诊断中,一些特殊检测常能提供关键信息,如尿中氨基酸检测可对氨基酸代谢性脑病性痴呆、影像学检查可对类肿瘤综合征提供更多诊断信息。组织活检能提供特殊的组织学诊断,例如肝活检对Wilson病；皮肤、肌肉活检对CADASIL,Lafora小体疾病和线粒体细胞病；扁桃体活检检测阮蛋白对CJD患者都有重要意义。

脑组织活检是痴呆临床诊断过程中最后选择的方法,其原因如下：①脑组织活检确诊率不高,有研究报道其确诊率为57%；②脑组织活检可能存在严重并发症,包括麻醉意外、出血、感染、甚至死亡。所以决定脑组织活检应取决于对临床风险和获益评估,并取得患者家属同意。脑组织尸体解剖检查对痴呆的确诊有很大的帮助。在AD的病理诊断中,国际上公认的诊断标准至少3种:CERAD(Consortium to Establish a Registry for Alzheimer Disease)和NIA-RIA(National Institute for Aging and Ronald and Nancy Reagan Institute of the Alzheimer Association)诊断标准,其中NIA-RIA的诊断标准优于其他标准。血管性认知功能损害的确诊也需要有最终的病理诊断,即要有血管性病理损害的证据。然而,对于怀疑血管性痴呆的病理检查,尚缺乏统一的标准。路易体痴呆的病理改变中,发现路易小体是确诊的必备条件,同时还可见神经元纤维缠结。Pick痴呆的确诊需要大体病理显示额颞叶萎缩及组织病理证实有Pick小体及膨胀的Pick细胞。混合性痴呆是指具备两种单纯性痴呆的病理变化,如AD、VaD或其他类型痴呆。

此外,已发现嗅黏膜tau蛋白病理改变(神经毡细丝和神经元纤维缠结)与AD和轻度认知障碍患者具有高度相关性(Ⅱ级证据)。

【推荐】

对于临床上罕见的痴呆类型,无法用非创伤性技术手段明确诊断时能够使用病理活检。(专家共识)

出现痴呆或认知功能损害,可选择嗅黏膜作为活检部位。(专家共识)

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